Cómo crear una vacuna contra el COVID-19 desde cero

27 de abril de 2020

Gordon Dougan, Josefina Campos, Mariano Said, Silvia Pinero, Silvia Argimón y Kat Holt

Desarrollar una vacuna contra el COVID-19 va a ser una tarea inmensa. Hemos esbozado aquí, con cierto detalle, los pasos que normalmente se requieren para crear una vacuna, y los comparamos con lo que puede suceder en el caso del COVID-19. Será una carrera llena de desafíos y sorpresas, así que habrá que hacerse de paciencia.

Introducción

Crear una nueva vacuna desde cero es un proceso tecnológico desafiante. Normalmente se necesita pasar por varias etapas hasta alcanzar este objetivo y, a medida que se da cada paso, el costo aumenta al menos en un orden de magnitud, por lo cual, también el riesgo. Además, el desarrollo de una nueva vacuna puede fallar en cualquier momento. Presentamos aquí un resumen de los pasos que se suelen dar, luego describiremos cómo se puede acortar el proceso para las vacunas contra el COVID-19.

Para empezar, ¿Qué hay en una vacuna?

Una vacuna es un "medicamento" que se usa para proteger a las personas y los animales contra una <enfermedad infecciosa específica, por ejemplo: polio o paperas (1, 2). Las vacunas funcionan induciendo a nuestro cuerpo a generar 'inmunidad protectora', de manera similar a cuando estamos infectados con un virus o una bacteria, pero sin producir enfermedad. Deben ser lo más seguras posible, ya que en realidad previenen enfermedades (son profilácticas) en vez de tratarlas y a menudo se usan en niños.

Existen diferentes tipos de vacunas, por lo que debemos pensar en qué tipo podría funcionar contra el COVID-19. El objetivo es hacer algo que en la jerga llamamos un antígeno, que se asemeje lo más posible al virus, pero que en realidad no pueda causar la enfermedad. De esta manera, podemos presentar sin riesgos el antígeno en forma de vacuna al sistema inmune humano, para así entrenarlo a reconocer y responder al virus real cuando llegue el momento (3).

En líneas generales los tipos de vacunas clásicas son:

Vacuna viva atenuada: Se basa en una forma del virus/bacteria que aún puede crecer de forma limitada dentro de los humanos y, por lo tanto, inmunizar y proteger, pero se ha atenuado/modificado para que no pueda dar pie a la enfermedad.
Vacuna inactivada o muerta: Normalmente se basa en el virus/bacteria completo/a o un componente de una proteína simple (o para bacterias a veces un carbohidrato). El virus completo, la proteína o partes de estos pueden usarse para la vacuna y se conocen como el antígeno.
Vacuna de vectores recombinantes: Una vacuna viva o semi-replicativa basada en un híbrido entre el antígeno del virus/bacteria a tratar y otro virus que actúa como un sistema de entrega.
Vacuna de ADN o ARN: Se basa en el material genético del virus/bacteria en lugar de la partícula viral. Una vez inyectado o entregado, el material genético expresa el antígeno protector.

Existen otros tipos de vacunas y, a veces, se pueden usar en combinación con las estrategias llamadas “prime/boost” en Inglés, pero no las consideraremos aquí. Antes de analizar cada una de las opciones de vacunas anteriormente mencionadas en función de una posible vacuna contra el COVID-19, echemos un vistazo al proceso general de desarrollo de vacunas.

Perspectiva general del proceso del desarrollo de vacunas.

Creación del proyecto

El desarrollo de vacunas es un proceso complejo. Por lo tanto, una de las primeras etapas en el desarrollo de una vacuna (normalmente justo después de la fase de descubrimiento, véase más abajo) consiste en formar un equipo de gestión encargado de ejecutar el proyecto y definir un cronograma claro que culmine en una licencia y el uso de la vacuna (4). Por lo general, el desarrollo de vacuna es un proceso regulado de manera formal, en el que se definen hitos y resultados específicos a lo largo del proyecto. El equipo de gestión tiene una visión de conjunto del proyecto.

El equipo a cargo de la gestión del proyecto realizará los presupuestos, la planificación preclínica y organizará cada uno de los pasos que describiremos a continuación. También entablará un diálogo con los entes o autoridades reguladoras que finalmente decidirán si la vacuna reúne las condiciones para a la obtención de una licencia. El equipo también intentará identificar cualquier posible obstáculo y eventualmente delegará tareas a los distintos grupos como el de fabricación, ensayos clínicos y comercialización.

Obtención de licencias y venta de vacunas

La Figura 1 muestra las etapas típicas para la obtención de licencias para vacunas (5). Se trata de un modelo estándar pero que admite modificaciones.

Figura 1: Etapas para la obtención de licencias para vacunas.

El proceso para obtener una licencia y vender una vacuna es increíblemente costoso y está lleno de escollos. La mayoría de los proyectos de descubrimiento de vacunas realizan buenos comunicados de prensa, pero muy pocos logran llegar a destino. Cada país tiene su propio modelo para autorizar una vacuna. La decisión de otorgar una licencia generalmente la toma una autoridad regulatoria gubernamental (6). Para los Estados Unidos, esta es la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) (7). Para la Unión Europea, es la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) (8), que recientemente mudó su sede de Londres a Ámsterdam.

Una vez creado el expediente para cada vacuna, comienza un diálogo entre el fabricante y los entes reguladores. Si bien es un diálogo equilibrado, es un mecanismo con un fin positivo: llegar a una vacuna segura, efectiva y que se pueda fabricar.

Desafortunadamente, en la práctica muchos países no cuentan con una Autoridad Regulatoria Nacional (ANR) funcional que apruebe sus medicamentos. Esta es una triste realidad del mundo moderno. Es decir, si una vacuna se fabrica en un país sin una ANR reconocida, resultará difícil o imposible vender la vacuna en otros países o mercados. Además, dichos países pueden ser víctimas de medicamentos no regulados o incluso falsos.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) tiene un sistema de inspección y validación que puede aplicar un estándar de aprobación llamado Precalificación de la OMS (9). Si una vacuna o un fabricante de vacunas pueden obtener la Precalificación de la OMS, la vacuna se podrá vender en un número mayor de mercados. Se trata de un sello de calidad. La precalificación de la OMS está supeditada a la eficacia de las ANR, cosa que puede complicar la situación aún más (¡esto lo dejamos para otro día!).

Si consiguen una licencia, los desarrolladores pueden bajar los brazos, pero por tan solo un instante, ya que el proceso aún no ha terminado (10). Una vez que se aprueba una vacuna, se realizan estudios posteriores al licenciamiento para detectar fallas en la seguridad, problemas de eficacia o problemas en lotes de vacunas. También puede ser útil ver cómo funciona la vacuna en diferentes grupos etarios o en diferentes entornos sociales o geográficos.

Desarrollo de vacunas contra el COVID-19

Fase de descubrimiento

La primera fase en el desarrollo de una vacuna se lleva a cabo en laboratorios y se conoce como la fase de descubrimiento. Puede comenzar en un laboratorio académico normal, pero luego el proyecto debe trasladarse a un lugar aprobado para la fabricación de vacunas, es decir, un laboratorio que cumpla con las Buenas Prácticas de Laboratorio o BPL, donde todo se ha de documentar, incluyendo a las personas, los procesos, el equipamiento y los reactivos (11).

Para simplificar la aprobación, se recomienda comenzar con materiales, incluyendo los sistemas de expresión y entrega de antígenos (12), que han sido validados previamente para otras vacunas o medicamentos. Dado el apremio por desarrollar una vacuna contra el COVID-19, puede que este protocolo no se aplique a rajatabla.

Hay que recordar que el objetivo es producir una vacuna que se parezca al SARS-CoV-2, el virus que causa la enfermedad COVID-19, pero que no pueda enfermar a las personas.

(a) Vacuna viva atenuada

No se ha descartado ningún enfoque, pero una vacuna viva presenta algunos desafíos en el caso del COVID-19 en términos de seguridad y estabilidad. Algunos países podrían optar por esta via. Sin embargo, cultivar el virus en sí es difícil, así que por el momento dejemos esta opción de lado.

(b) Vacuna inactivada o muerta

Esta opción es posible. No se usaría toda la partícula del virus SARS-CoV-2, sino un componente proteico. Por el momento, el antígeno preferido es la proteína que constituye las espículas (13) o posiblemente la punta de la proteína conocida como “dominio punta”. Esta es la parte que el virus utiliza para acoplarse a las células humanas. También es un punto débil del virus, ya que es la parte a la que se dirigen los anticuerpos (y las células inmunes) para detener o neutralizar el virus (Figura 2) (14).

Figura 2: Estructura del SARS-CoV-2 y la proteína espícula (spike), que se acopla al receptor humano ACE2.

Otras proteínas del SARS-CoV-2 podrían usarse como posibles componentes de la vacuna, ya que pueden ser conservadas antigénicamente o ser objetivos de la inmunidad celular.

Producción de la proteína

Para el desarrollo de la vacuna, el antígeno del virus normalmente se expresa como una proteína recombinante o clonada en algún tipo de plataforma de producción de proteínas que puede usarse a escala industrial (15). Por lo general, el sistema de expresión es un cultivo de células eucariotas (por ejemplo, células de mamífero o de insecto), una bacteria o una levadura. Esencialmente, el gen que codifica para el antígeno viral se traslada del virus a un sistema de expresión heteróloga que luego produce la proteína.

El antígeno protector tiene que estar plegado estructuralmente de manera adecuada para que se vea exactamente (o casi exactamente) como se ve en el virus real. Algunas veces, se deben introducir mutaciones estabilizadores en la proteína para aumentar la expresión o la vida útil del antígeno. Las proteína espícula y el dominio punta del tipo del SARS-CoV-2 no se pliegan fácilmente en bacterias, por lo que es probable que se use una levadura (por ejemplo: Saccharomyces cerevisiae o Pichia pastorisPichia).

Otros sistemas de expresión alternativos pueden ser células de insecto (por ejemplo, Baculovirus) o cultivos de células de mamífero, pero esto puede ser costoso. La levadura se puede cultivar en grandes fermentadores, lo que ya se usa en la industria farmacéutica para fabricar vacunas y puede producir kilogramos de proteína. Probablemente este sea el procedimiento más viable, aunque deberán tenerse en cuenta los problemas que plantea la post-traducción como la glicosilación.

Una vez producida la proteína, se deberá evaluar cuidadosamente su estabilidad y ver si esta puede ser reconocida por el anticuerpo neutralizante u otro mecanismo de inmunidad protectora.

Siguiente etapa, comienza la formulación

El antígeno será evaluado en busca de cualquier posible efecto tóxico para asegurarse de que no produce efectos inapropiados a nivel biológico (por ejemplo, es tóxico o estimula las células incorrectas). Llegado el caso, puede desactivarse aún más utilizando productos químicos o mediante ingeniería genética.

La proteína por sí sola puede no ser lo suficientemente potente o inmunogénica como para estimular la inmunidad protectora. Es posible que necesite un adyuvante (un inmunoestimulador) para funcionar correctamente. Solo existen unos pocos adyuvantes autorizados que se pueden usar en humanos y en su gran mayoría, con la excepción un antiguo adyuvante llamado Alum (una forma de sales de aluminio), son propiedad de empresas,lo que puede representar un cuello de botella.

Los adyuvantes modernos con licencia incluyen MF59 y algunos miembros de la serie AS01 producidos por GSK (17). Para elegir el correcto, los antígenos generalmente se prueban con diferentes adyuvantes en animales, aunque los animales no siempre son un buen predictor de las respuestas en humanos. Esto forma parte de la llamada evaluación preclínica. Adicionalmente, se podrá mejorar la formulación de la vacuna para prolongar su vida útil (estabilidad en el almacenamiento), etc.

Figura 3: Formulación de la vacuna.

Algunas preocupaciones

Existen algunas preocupaciones acerca del uso de una vacuna basada en proteínas (y de hecho de cualquier otro tipo) para los coronavirus. El trabajo realizado en la década de los 1960 sobre otro virus, el virus sincitial respiratorio (VSR), que causa infecciones pulmonares en niños, mostró que una versión muerta de este virus puede inducir una enfermedad agravada por la vacuna, lo que detuvo el desarrollo de la misma. La enfermedad potenciada por la vacuna puede ocurrir en teoría justo después de la vacunación o cuando una persona vacunada tiene un contacto con el virus real. Esencialmente, se trata de una patología o disfunción inmune. Es un evento infrecuente y normalmente se lo identifica en el proceso de creación de la vacuna, evitando daños posteriores al otorgamiento de la licencia.

Se han expresado preocupaciones similares respecto de las vacunas experimentales contra el coronavirus basadas en proteínas (18), pero hasta ahora dichas vacunas solo se han utilizado en animales. Por lo tanto, se deberá tener cuidado si se desarrolla este tipo de vacuna. En este caso, la elección del adyuvante podría ser importante para orientar la respuesta inmune en una dirección segura.

(c) Vacunas de vectores recombinantes

Se puede usar una vacuna de vector recombinante para administrar un antígeno. Estas vacunas se ponderan si (i) el virus/ bacteria original es demasiado fastidioso (difícil) o peligroso para cultivar, o (ii) si el virus/bacteria original es antigénicamente muy complejo y se busca simplificar los componentes de la vacuna. Los vectores tienen que ser seguros en sí mismos, por lo que generalmente están atenuados o deshabilitados genéticamente para que produzcan respuesta inmune sin causar enfermedad.

Las vacunas vectorizadas tienen su propia actividad adyuvante y, por lo tanto, normalmente no necesitan un adyuvante. Los vectores pueden ser bacterias o virus. Como las proteínas SARS-CoV-2 probablemente no se pliegan en bacterias, consideraremos los vectores virales.

Existen varios sistemas de vectores virales como los adenovirus, los vaccinia virus de la viruela y el virus de la estomatitis vesicular (VSV). Vamos a centrarnos en los adenovirus, pero no descartamos las otras opciones (19).

Los adenovirus son virus ADN que pueden infectar múltiples tipos de células y se usan tanto en vacunas como para terapia génica (por ejemplo, contra el cáncer o para corregir defectos genéticos). Tienen genomas relativamente pequeños y pueden modificarse genéticamente de manera sencilla para hacerlos seguros para uso humano. Hay muchos tipos de adenovirus y vectores generados a partir de ellos.

Cuando se usan como vector, algunas de las proteínas del adenovirus son reemplazadas por el gen que codifica para el antígeno de la vacuna que se quiere fabricar. En el caso del COVID-19, esta probablemente sea la proteína espícula o el dominio punta (véase Figura 2), pero podrían ser otras proteínas. La Figura 4 muestra el principio de cómo se construye el vector de la vacuna.

Figura 4: Vectores de adenovirus (véase Lee et al, Genes & Disease 4 (2): 43-63, 2017).

Una vez ensamblada, la vacuna contra el COVID-19 vectorizada en adenovirus debería ser evaluada para determinar su estabilidad y deberían llevarse a cabo estudios pre-clínicos de inmunidad celular, animal y de otro tipo. El objetivo aquí es ver si la vacuna puede inducir inmunidad protectora, tal vez en forma de anticuerpos neutralizantes (20).

Tenemos una experiencia comparativamente limitada en humanos con el uso de vacunas con vectores de adenovirus, pero el enfoque es racional y ciertos equipos ya tienen experiencia con estos sistemas (por ejemplo, con vacunas contra el virus Ébola).

(d) Vacunas ARN o de autorreplicación

Esta es la forma más novedosa de vacuna, que está a punto de ser probada para el COVID-19. El ARN es el intermediario entre el ADN y la proteína, del así llamado dogma central de la biología molecular (21). Si se logra colocar el ARN dentro de las células de manera apropiada, este puede dirigir la producción de la proteína que codifica, aprovechando la maquinaria de síntesis de proteínas de las células en las cuales se introduce.

Las vacunas ARN se basan en ARN sintético que se sintetiza químicamente. Este ARN sintético se basa en el código genético de un virus esqueleto que no es el SARS-CoV2, como en el caso de las vacunas vectorizadas. Los sistemas virales de ARN pueden basarse en un alfavirus como el virus Semliki Forest Virus, que pueden dirigir a la célula objetivo para expresar el antígeno viral (22).

El gen que codifica el antígeno de SARS-CoV-2 (por ejemplo: la proteína espícula o el dominio punta) se sintetiza y se coloca en el ARN sintético, en un punto donde el sistema de expresión será dirigido para producir la proteína que actuará como antígeno (Figura 5).

Figura 5: Vacunas de ARNm autoamplificadoras administradas con sistemas no virales.

El ARN por sí mismo no puede entrar fácilmente en las células, por lo que el ARN sintético debe formularse en una partícula que se comporte como un virus pero que sea segura. Estas llamadas partículas de empaquetamiento y entrega pueden basarse en estructuras grasas o lipídicas conocidas como liposomas. Estos liposomas pueden formularse para mejorar la estabilidad, la eficiencia de entrega, y otros factores.

Algunas vacunas de ARN son las así llamadas autoamplificadoras, ya que una vez que el ARN sintético está dentro de la célula, puede hacer más y más copias de la parte del ARN que codifica el antígeno (23). Esto puede amplificar la señal de protección.

Las vacunas basadas en ARN aún no han sido del todo probadas y será interesante ver cómo funcionan en ensayos reales. Cabe destacar que las vacunas basadas en ADN se han probado en humanos, pero hasta ahora, no han dado resultados convincentes en términos de inmunogenicidad.

Fases adicionales del desarrollo de vacunas

Fase preclínica

La fase preclínica cubre todo el trabajo requerido para preparar una vacuna para ensayos clínicos en humanos. La siguiente tabla enumera algunas de las actividades que por lo general se llevarían a cabo en esta fase para satisfacer los estándares regulatorios y éticos, tal como se definen en el país en particular donde se desarrolle la vacuna.

El objetivo de la fase preclínica es realizar la mayor cantidad de pruebas posibles de toxicología, inmunidad, formulación, ensayo en animales, correlatos de protección, desarrollo de ensayos e incremento de la producción de antígenos, lo que requiere resolver una gran cantidad de problemas y realizar numerosos ajustes. Un objetivo clave es reunir un lote del material en condiciones de Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) (24). Esto significa que la vacuna se fabrica en condiciones controladas, auditables y seguras, y que está lista para su uso en humanos. Muchos países requieren a un producto BPF de forma estricta si va a ser utilizado en humanos. La producción bajo normas BPF es costosa y puede representar un desembolso de $ 1M o más, además de requerir instalaciones especiales y experiencia.

Tabla 1: Principales tareas durante la fases pre-clínica y clínica del desarrollo de la vacuna. Fuente: Sourabh Sobti, Hilleman Laboratories (25).

Desarrollo preclínico

Diseño de la vacuna

Desarrollo del proceso

Formulación

Desarrollo analítico

Desarrollo de ensayos de potencia

Estudios de caracterización del producto

Inmunogenicidad animal

Transferencia tecnológica a una Organización de Producción por Contrato (CMO por sus siglas en Inglés) bajo normas BPF

Lotes demostración o de ingeniería producidos por la CMO

Banco de células producidas bajo normas BPF

Estudios de toxicidad

Datos de estabilidad

Desarrollo clínico

Presentación del expediente para la aplicación de Investigación de Nuevas Drogas (IND por sus siglas en Inglés) para la Fase 1

Aprobación reglamentaria de la Fase 1

Ensayo clínico de Fase 1

Fase 1, en la clínica

El estudio de Fase 1 suele ser la primera evaluación de una vacuna en humanos. Normalmente se realiza bajo estrictas condiciones éticas y regulatorias y está en manos de especialistas clínicos. En esta prueba se evalúa la seguridad como prioridad absoluta y todo gira en torno a esta consideración. Además es la primera oportunidad para evaluar aspectos de la respuesta inmune a una vacuna en humanos.

Dichos estudios se realizan Los estudios de fase 3 son la forma clásica de evaluar la eficacia o el poder protector de una vacuna (29). Estos estudios pueden involucrar a miles de personas y ser muy onerosos. Normalmente son estudios de campo que se desarrollan, por ejemplo, en los lugares donde la enfermedad está presente o donde viven las personas que han de recibir la vacuna, como ser en parte de una ciudad o en un grupo de hospitales.

El diseño y control de los estudios de Fase 3 es complejo y desafiante. Requiere una cuidadosa consideración de muchos factores, incluyendo:normalmente en voluntarios adultos sanos del país donde se está desarrollando la vacuna, y permiten recopilar algunos datos inmunológicos iniciales, y también evaluar la estrategia de dosificación. Por lo general, hay un grupo control de personas que reciben un placebo. Este placebo podría ser una vacuna afín o simplemente el mismo adyuvante que se usa en la vacuna.

Los números en los estudios de la Fase 1 normalmente son bastante pequeños y el equipo de vacunación por lo general trabaja a ciegas porque no sabe qué individuos reciben la vacuna o el placebo (26). Las reglas para el diseño de los estudios de la Fase 1 no están escritas en piedra, y cada investigador, empresa o país las han de establecer como crean conveniente. Además, los requisitos variarán en función de las diferentes vacunas.

Algunas personas serán excluidas de la Fase 1 y de estudios posteriores, como las que ya hayan estado expuestas al virus/bacteria en estudio o las personas con complicaciones médicas, como las inmunocomprometidas. Se realizarán verificaciones especiales para preseleccionar a las personas.

Si se realiza un ensayo de Fase 1 en un entorno particular, como un país de más recursos económicos, entonces podría repetirse en otro lugar, por ejemplo, en un entorno de menos recursos donde la enfermedad puede manifestarse frecuentemente. Por ejemplo, una vacuna contra el cólera podría probarse de esta manera.

Fase 2

Este es normalmente el siguiente paso en el desarrollo de una vacuna y tiene algo más de flexibilidad que la Fase 1. El número de personas inscritas es normalmente mayor que en la Fase 1 y los participantes pueden no ser voluntarios adultos sanos si la población objetivo final es un grupo social específico como niños o ancianos. En ocasiones, se pueden incluír grupos especiales, como mujeres embarazadas o personas ya infectadas (para una vacuna terapéutica).

En los estudios de la Fase 2, se podrían recopilar datos inmunológicos, fisiológicos o bioquímicos más complejos e intentar identificar correlatos de inmunidad, como por ejemplo anticuerpos neutralizantes, que podrían ayudar en la licenciaciamiento de la vacuna (27).

Si se realiza un ensayo de Fase 2 en una zona donde la enfermedad objetivo es endémica o prevalente, se puede recopilar información acerca de la eficacia o capacidad de protección de la vacuna. De hecho, los ensayos de Fase 2 generalmente se realizan donde se podría usar la vacuna, aunque ese no siempre es el caso. En efecto, el lugar donde se llevan a cabo estos ensayos es crítico por muchas razones, incluida la obtención de la licencia. Además, el ensayo debe realizarse siempre que sea posible con personas que tendrán acceso a la vacuna una vez que se haya otorgado la licencia.

En los últimos años, se han vuelto a usar los denominados modelos de infección humana controlada o CHIMS (por sus siglas en Inglés) como métodos para obtener rápidamente datos sobre la protección (28). En un CHIM, se vacuna a los voluntarios humanos (o reciben un placebo si pertenecen al grupo control) y luego se los infecta con el virus/bacteria real o una forma atenuada del mismo/a. Los CHIM requieren un manejo ético y clínico particularmente meticuloso, pero permiten reducir el tiempo necesario para obtener una licencia. Sin embargo, en las circunstancias actuales es más probable que los entes reguladores y los encargados de formular políticas los tomen en cuenta para el licenciamiento.

Fase 3

Los estudios de fase 3 son la forma clásica de evaluar la eficacia o el poder protector de una vacuna (29). Estos estudios pueden involucrar a miles de personas y ser muy onerosos. Normalmente son estudios de campo que se desarrollan, por ejemplo, en los lugares donde la enfermedad está presente o donde viven las personas que han de recibir la vacuna, como ser en parte de una ciudad o en un grupo de hospitales.

El diseño y control de los estudios de Fase 3 es complejo y desafiante. Requiere una cuidadosa consideración de muchos factores, incluyendo:

La naturaleza de los grupos control (aquellos que no reciben la vacuna sino que reciben placebo o equivalente).
La distribución social y geográfica de la vacunación.
La ética del ensayo, especialmente durante una emergencia de salud (30). Se crean grupos imparciales especializados para supervisar los ensayos con el fin de evitar sesgos. Estos grupos tienen el poder de detener los ensayos por varias razones, como la presencia de efectos adversos o la evidencia temprana de protección.
El poder estadístico del ensayo y los puntos finales clínicos (31). Si las enfermedad es poco común, entonces se pueden requerir números muy grandes para demostrar una protección estadísticamente significativa. Además, para algunas clases de vacunas, se puede medir una correlato de inmunidad en lugar de parámetros clínicos o enfermedades reales. Esto constituye en gran medida una consideración regulatoria.
Existen ciertos desafíos éticos y logísticos que se plantean al tratar de reemplazar una vacuna existente con una nueva vacuna mejorada. Por lo general, es necesario evaluar la equivalencia (este problema no surge con el COVID-19).

Normativa y licencia para la venta

El objetivo final de crear una vacuna es llevarla a quienes la necesitan, algo no tan simple como parece.

Se han establecido organismos reguladores nacionales e internacionales encargados de velar por la calidad de los medicamentos e implantar normas estrictas en la materia. Estos organismos exigen pruebas de que una vacuna es efectiva y segura. El fabricante o vendedor potencial tiene la responsabilidad de entregar un expediente regulatorio o documento equivalente como prueba.

Cada autoridad regulatoria tiene sus propios procesos. Los entes reguladores pueden ayudar con los procedimientos acelerados, pero intentarán ceñirse a las normas establecidas. Desde ya, esto no siempre es posible en una crisis con presiones políticas significativas. Además, la “etiqueta” del producto es sorprendentemente importante, ya que designa dónde, cómo y en quién se puede usar. Hemos de ahondar en la materia en otro momento.

Actividades post-licenciamiento

Después de obtener la licencia, la vacuna debe fabricarse a escala bajo normas de BPF para satisfacer la demanda (32), lo cual suena fácil, pero no lo es. Los fabricantes pueden tener que construir rápidamente instalaciones muy específicas de vanguardia con cierto riesgo. Estas serán inspeccionadas meticulosamente para garantizar la calidad del proceso de fabricación. Esta es toda una ciencia en sí misma.

Mantener las instalaciones para su fabricación y llenarlas con personal altamente capacitado y que cumpla con los procesos, tampoco es fácil. Muchos países no disponen de la infraestructura correspondiente. De hecho, la mayoría de los países carecen de ella.

Aun tras la concesión de la licencia, en la Fase 4 se realizarán otros estudios sobre el rendimiento de la vacuna en términos de seguridad, diferentes poblaciones y eficacia. Además es de vital importancia conocer la duración y el tipo de inmunidad que induce una vacuna. Esto puede variar en función del lugar, debido a factores como la exposición a enfermedades endémicas y el medio ambiente.

Algunas vacunas se usan en forma rutinaria (por ejemplo, vacunas en el Programa Ampliado de Inmunización(EPI) (33), otras solo en ciertas regiones (por ejemplo, vacunas contra la fiebre tifoidea). Algunas se almacenan para su uso en un brote o emergencia (por ejemplo, vacunas contra el cólera) (34).

¿Y qué pasa con la vacuna contra el COVID-19?

Gran parte de los pasos mencionados anteriormente han de saltearse ante una emergencia como la del COVID-19 (ver Figura 1). En la mayoría de los países los gobiernos tienen la potestad de invalidar completamente a las autoridades reguladoras. Pueden arriesgarse y tomar atajos, basándose en una evaluación de riesgos que tiene en cuenta la naturaleza de la emergencia. La Agencia Europea de Medicinas (EMA) proporciona una guía clara sobre la aplicación de procedimientos acelerados para vacunas en situaciones de emergencia (8).

Se puede prescindir de la mayor parte de la fase preclínica (una opción) y limitarse a lo mínimo indispensable, incluso se pueden usar plataformas de entrega no probadas. La presión se hace sentir a todo nivel. Las decisiones deben tomarse en tiempo real, utilizando ensayos clínicos con diseños inteligentes, por ejemplo: se pueden utilizar diseños adaptados.

Teóricamente, un modelo de infección en humanos podría usarse para validar una vacuna contra el COVID-19, pero entonces se plantean enormes consideraciones éticas (35). La mayoría de estos estudios requieren un tratamiento validado como un antibiótico (para bacterias) y un antiviral (para un virus) para que los voluntarios tengan un nivel aceptable de protección contra la aparición de enfermedades graves. Esperemos que esto suceda en el contexto del COVID-19.

En las condiciones actuales, sería muy complejo llevar a cabo estudios de eficacia de Fase 3 para el COVID-19. Sin embargo, es probable que se utilice alguna forma de prueba híbrida o adaptada para evaluar la seguridad, inmunogenicidad y las estimaciones de protección indirecta. Esto es difícil de saber al momento de redactar el presente documento.

Algunos desarrolladores pueden tratar de usar un ensayo de correlato de protección inmunológica a fin de obtener la licencia para una vacuna contra el COVID-19. Esto podría ser un título de anticuerpos neutralizantes (bloqueadores) que previene el desarrollo viral o incluso mata el virus. El problema es que para muchas vacunas los títulos neutralizantes in vitro no se correlacionan con la protección, por ejemplo: las vacunas contra el rotavirus. Algunos virus requieren neutralización tanto intracelular como extracelular, lo que complica la situación. Por lo tanto, si no se identifica una correlato probado, aún pueden necesitarse estudios de eficacia antes o después de la concesión de la licencia.

Algunos países tienen agencias que establecen estándares para pruebas, correlatos y ensayos para la obtención de licencias, por ejemplo, el Instituto Nacional de Normas y Control Biológicos en el Reino Unido, de renombre internacional (36). La OMS también puede establecer centros acreditados para apoyar actividades y mantener estándares.

La decisión de otorgar una licencia para una vacuna contra el COVID-19 probablemente quedará en manos de los gobiernos, en consulta con fabricantes, organismos asesores y reguladores.

Consideraciones finales

No hay que perder de vista que las primeras vacunas contra el COVID-19 podrán estar disponibles sólo de manera limitada, restringidas a ciertos países, y resultar económicamente prohibitivas. Desde el principio se debe adoptar una visión de conjunto para poder producir una vacuna de bajo costo y de calidad.

Necesitamos múltiples enfoques para crear una vacuna contra el COVID-19 ; actualmente hay más de 100 en fase de desarrollo (37). Más vale contar con varias vacunas que con una sóla. Algunas vacunas pueden ser más apropiadas para su uso en ciertos lugares, por ejemplo: las vacunas termoestables. Muchas vacunas requieren costosos sistemas de refrigeración para mantener la cadena de frío durante su distribución. Las vacunas termoestables pueden ser más apropiadas para su almacenamiento en lugares con recursos limitados.

Si usamos enfoques relativamente novedosos para las vacunas contra el COVID-19 tendremos que monitorear cuidadosamente la seguridad, la inmunogenicidad, la protección y la duración de la inmunidad.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer a Yorgo Modis, Christine Hale y Sophie Palmer por su apoyo en la preparación de este Blog. Los argumentos esgrimidos representan nuestra interpretación de lo que constituye un proceso sumamente complicado de fabricación de vacunas, y reconocemos abiertamente que otras personas podrán tener sus propios puntos de vista sobre algunas de las consideraciones y los procesos descritos, cosa que respetamos.